ウイルス感染症説、内分泌異常説、免疫異常説、代謝異常説、自律神経失調症説など、さまざまな学説がありますが原因は不明です。近年、脳内の神経炎症を直接調べることができる特殊な検査法（ポジトロンCT）が開発され、ME/CFS患者さんの脳内でも神経炎症がみられること、また炎症が起きている脳の部位と自覚症状には関連があることがわかりました。CT検査やMRI検査では異常が見られない場合でも、脳内で神経炎症が起こっている可能性があります。

ME/CFSでは、インフルエンザに罹った時のような倦怠感や疲労感、極度の消耗、衰弱が長期間続きます。筋肉や関節の痛み・違和感を伴い、休息や睡眠をとっても回復せず、健康な人が自覚する疲労感とはまったく異なります。また、軽度の運動や知的活動などの労作を行うだけで体調が極めて悪化することも特徴の1つです。

診断後の治療方法は、疲労・倦怠感、抑うつや不眠、疼痛に対する薬物治療が一般的ですが、症状が一時的に改善することはあっても、社会復帰を果たすまでに改善する症例は少ないのが現状です。
ただし、最近では、発症のきっかけや症状、生活環境を考慮し、漢方薬を中心とした薬物療法、ツボ指圧などの物理的療法、運動療法、生活指導などの集学的治療で社会復帰まで回復する症例も報告されています。

ME/CFS患者さんが感じる疲労感は、健康な人が自覚する疲労感とは全く異なりますが、安静にしていると元気そうに見えることから、学校や職場で病気を理解してもらえないことが多くなります。こうした無理解は患者さんの家族にもみられることがあり、患者さんは病気だけでない苦しみを抱えています。
また患者さんの約3割は外出困難か寝たきりの状態で介助や生活支援が必要ですが、ME/CFSは指定難病や障害者総合支援法の対象疾患となっていないため公的支援を受けるハードルが高く、困窮している患者さんも少なくありません。

子どもや10代の若い世代にもME/CFSは発症します。ほとんどの場合は成人と同じような症状ですが、自律神経失調症状が高頻度でみられ、特にめまいや立ちくらみなど起立性調節障害が目立つのが特徴です。また睡眠障害が関係していることが多く、生体リズムの破綻をきたしたことで、内分泌やエネルギー代謝、自律神経機能、認知機能の低下など高次脳機能の問題が生じると考えられています。治療では、まず、睡眠覚醒リズムの改善と十分な休養を行い、それでも改善が難しい場合、薬物治療を併用します。子どもや10代の場合、遅れた学習を取り戻すことや、スムーズに学校生活や集団生活に戻るサポートなども治療の一環として必要になります。